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Opdivo(nivolumab)使用說(shuō)明書(shū)2015年第三版FDA的藥品評(píng)價(jià)和研究中心中血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品室主任說(shuō)：“關(guān)于PD-1/PD-L1通路及其在肺癌以及其他腫瘤類(lèi)型中效應(yīng)仍很多東西需要學(xué)習(xí)，” “雖然Opdivo 在某些非-小細(xì)胞肺癌患者顯示一個(gè)總體生存獲益，它似乎在一個(gè)患者的腫瘤PD-L1的較高表達(dá)預(yù)測(cè)那些最可能獲益?！?突破性治療指定和優(yōu)先審
這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請(qǐng)參閱OPDIVO完整處方資料。
OPDIVO(nivolumab)注射液，為靜脈使用
美國(guó)初次批準(zhǔn)：2014最近重大修改-紅色為修改部分
適應(yīng)證和用途(1) 10/2015
劑量和給藥方法(2) 10/2015
警告和注意事項(xiàng)(5) 10/2015
適應(yīng)證和用途OPDIVO是一個(gè)人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用為治療：
⑴有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤
①作為單藥在易普利姆瑪[ipilimumab]后疾病進(jìn)展的患者和如BRAF V600突變陽(yáng)性，一個(gè) BRAF抑制劑。(1.1)
②在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中與易普利姆瑪聯(lián)用。(1.1)
這個(gè)適應(yīng)癥是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。
⑵ 在用或基于鉑化療后有進(jìn)展患者中轉(zhuǎn)移非-小細(xì)胞肺癌。有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變患者對(duì)這些畸變對(duì)接受OPDIVO以前用FDA-批準(zhǔn)的治療應(yīng)有疾病進(jìn)展。(1.2)劑量和給藥方法歷時(shí)60分鐘靜脈輸注給予。
⑴ 不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤
①OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)
②OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：OPDIVO 1 mg/kg，接著在相同天用易普利姆瑪，每3周共4劑，然后OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)
⑵ 轉(zhuǎn)移非-小細(xì)胞肺癌
OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.2)劑型和規(guī)格注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中(3)
禁忌證無(wú)。(4)
警告和注意事項(xiàng)
⑴?免疫介導(dǎo)肺炎：對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命肺炎永久終止。(5.1)
⑵??免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎：
① OPDIVO作為單藥：對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)
② OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)
⑶?免疫介導(dǎo)肝炎：監(jiān)視對(duì)肝功能中變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久終止。(5.3)
⑷ 免疫-介導(dǎo)內(nèi)分泌?。簩?duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命垂體炎永久終止，對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命腎上腺功能不全永久終止。監(jiān)視甲狀腺功能，如需要時(shí)開(kāi)始甲狀腺激素替代。(5.4)
⑸免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)
⑹ 免疫-介導(dǎo)皮炎：對(duì)嚴(yán)重或危及生命皮炎永久終止。(5.6)
⑺ 免疫-介導(dǎo)腦炎：監(jiān)視神經(jīng)功能變化。對(duì)新開(kāi)始中度至嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)體征或癥狀不給和對(duì)免疫-介導(dǎo)腦炎永遠(yuǎn)終止。(5.7)
⑻胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。(5.10，8.1，8.3)
不良反應(yīng)在有黑色素瘤患者最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)是：
⑴ OPDIVO作為單藥：皮疹.(6.1)
⑵ OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：皮疹，瘙癢，頭痛，嘔吐，和結(jié)腸炎。(6.1)
在有轉(zhuǎn)移非-小細(xì)胞肺癌患者最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)是疲乏，肌肉骨骼痛，食欲減退，咳嗽，和便秘。(6.1)報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中使用?哺乳：終止哺乳。(8.2)
完整處方資料1 適應(yīng)證和用途
1.1?不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤OPDIVO?(nivolumab)是適用為有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽(yáng)性，一種BRAF抑制劑患者后疾病進(jìn)展的治療[見(jiàn)臨床研究(14.1)
這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。
● OPDIVO，與易普利姆瑪聯(lián)用，是適用為有BRAF V600野生型患者的治療不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤[見(jiàn)臨床研究(14.1)].
這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。1.2 轉(zhuǎn)移非-小細(xì)胞肺癌OPDIVO?(nivolumab)是適用為轉(zhuǎn)移非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)用基于鉑化療或后有進(jìn)展的治療?；颊哂蠩GFR或ALK基因組腫瘤畸變對(duì)這些畸變以前對(duì)接受OPDIVO對(duì)FDA-批準(zhǔn)的治療應(yīng)有疾病進(jìn)展[見(jiàn)臨床研究(14.2)]。2 劑量和給藥方法
2.1對(duì)黑色素瘤推薦劑量●OPDIVO的推薦劑量作為單藥給予是3 mg/kg給藥作為歷時(shí)60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。
●OPDIVO的推薦劑量是1 mg/kg給予為一個(gè)歷時(shí)60分鐘靜脈輸注，接著易普利姆瑪在相同天，每3周共4劑[見(jiàn)臨床研究(14.1)]。OPDIVO隨后推薦劑量，作為單藥，是3 mg/kg作為一個(gè)歷時(shí)60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。
開(kāi)始前復(fù)習(xí)對(duì)易普利姆瑪完整處方資料。2.2對(duì)NSCLC推薦劑量OPDIVO的推薦劑量是3 mg/kg給予作為一個(gè)歷時(shí)60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。
2.3 劑量調(diào)整表1中提供為治療調(diào)整指導(dǎo)原則。對(duì)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)沒(méi)有劑量調(diào)整建議。
輕度或中度輸注反應(yīng)患者中斷或減慢輸注速率。嚴(yán)重或危及生命輸注反應(yīng)患者終止OPDIVO。

Opdivo(nivolumab)使用說(shuō)明書(shū)2015年第三版

當(dāng)OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用給藥，如不給OPDIVO，也應(yīng)不給易普利姆瑪。2.4 制備和給藥給藥前視力觀察藥物產(chǎn)品溶液有無(wú)顆粒物質(zhì)和變色。OPDIVO是清澈至乳白色，無(wú)色至淺-黃色溶液。如溶液呈云霧，變色或含外源性顆粒物質(zhì)除少許透明-至-白色，蛋白樣顆粒遺棄小瓶。不要搖晃小瓶。
制備
● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉(zhuǎn)移至靜脈容器。
● 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以制備一個(gè)輸注有最終濃度范圍從1 mg/mL至10 mg/mL。
● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動(dòng)。
● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。
輸注的貯存
產(chǎn)品不含防腐劑。在配制后貯存OPDIVO輸注或：
● 在室溫從制備后不超過(guò)4小時(shí)。這包括室溫貯存在IV容器輸注和為輸注給予時(shí)間或
● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注制備時(shí)不超過(guò)24小時(shí)
不要凍結(jié)。
給藥
通過(guò)靜脈線歷時(shí)60分鐘給予輸注含一個(gè)無(wú)菌，無(wú)防腐劑，低蛋白結(jié)合在線濾膜(孔大小0.2 μm至1.2 μm)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。
結(jié)束輸注時(shí)沖洗靜脈線。
當(dāng)與易普利姆瑪聯(lián)用給藥首先輸注OPDIVO，接著在相同天易普利姆瑪。對(duì)各輸注使用分開(kāi)輸注袋和濾器。
3 劑型和規(guī)格注射液：在一次用小瓶中40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液。
4 禁忌證無(wú)。
5 警告和注意事項(xiàng)
5.1 免疫-介導(dǎo)肺炎用OPDIVO治療發(fā)生嚴(yán)重肺炎或間質(zhì)性肺病，被定義為需要皮質(zhì)激素使用和無(wú)明確病因，包括致命病例，發(fā)生隨OPDIVO治療?？缬蚺R床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有試聽(tīng)腫瘤接受OPDIVO作為單藥，致死性免疫-介導(dǎo)肺炎發(fā)生在0.5%(5/978)患者。所有5例致死性病例發(fā)生在一項(xiàng)劑量-發(fā)現(xiàn)研究用OPDIVO劑量1 mg/kg(3例患者)，3 mg/kg(2例患者)，和10 mg/kg(2例患者)。
跨越臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)在188例有黑色素瘤患者接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用，在試驗(yàn)4(n=94)和一項(xiàng)另外劑量-發(fā)現(xiàn)研究(n=94)，0.5%(1/188)患者發(fā)生致命性免疫-介導(dǎo)肺炎。在試驗(yàn)4中有6例另外患者死亡異常呼吸發(fā)現(xiàn)沒(méi)有解決。用放射影像監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。對(duì)2級(jí)或更大肺炎給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同物，接著皮質(zhì)激素錐形減小。對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))肺炎永久終止OPDIVO和對(duì)中度(2級(jí))肺炎不給OPDIVO直至解決[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。
黑色素瘤
在試驗(yàn)1中，接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎，包括間質(zhì)性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無(wú)免疫介導(dǎo)肺炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無(wú)明確另外病因，接受OPDIVO患者發(fā)生 2.2%(6/268)：1例有3級(jí)和5例有2級(jí)肺炎。對(duì)6例至發(fā)作中位時(shí)間為2.2個(gè)月(范圍：25天-3.5個(gè)月)。在2例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后肺炎被診斷，而2級(jí)肺炎導(dǎo)致中斷或在其余4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量每天)；在所有6例患者用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)肺炎改善至0或1級(jí)。有2例有2級(jí)肺炎患者完全解決(被定義為用皮質(zhì)激素完成改善至0級(jí))和再開(kāi)始用OPDIVO無(wú)肺炎復(fù)發(fā)。
在試驗(yàn)4中，肺炎，包括間質(zhì)性肺疾病，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者10%(9/94)發(fā)生和of接受易普利姆瑪患者2.2%(1/46)發(fā)生。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者6%(6/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)肺炎：5級(jí)(n=1)，3級(jí)(n=2)和2級(jí)(n=3)肺炎，6病例發(fā)生中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍：1.3 至4.6個(gè)月)。有致命性肺炎患者中，OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用的終止后對(duì)另一種免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)事件被診斷；該患者在末次劑量后多于30天死于肺炎。其余5例患者劑量中斷或永久終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素。在5例有2或3級(jí)肺炎患者免疫-介導(dǎo)肺炎完全解決。對(duì)一例患者有2級(jí)肺炎完全解決后再開(kāi)始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用，而肺炎沒(méi)有再?gòu)?fù)發(fā)。
NSCLC在試驗(yàn)3中，在3.4%(10/287)接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎，包括間質(zhì)性肺病。這10例患者中，有5例患者有3級(jí)，2例患者有2級(jí)，和3例患者有1級(jí)免疫-介導(dǎo)肺炎。發(fā)病中位時(shí)間為7.2個(gè)月(范圍：2.7至13.1個(gè)月)。所有5例患者有3級(jí)和1/2例患者有2級(jí)肺炎接受高劑量皮質(zhì)激素和永久終止OPDIVO;這2/7被放射影像紀(jì)錄肺炎完全解決。有2級(jí)肺炎一例患者曾暫時(shí)不給OPDIVO，接受低劑量皮質(zhì)激素，經(jīng)歷完全解決和被再治療無(wú)肺炎復(fù)發(fā)。
5.2 免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素與無(wú)明確另外病因?qū)W。監(jiān)視患者結(jié)腸炎體征和癥狀。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量接著對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))結(jié)腸炎錐形減小。對(duì)中度(2級(jí))結(jié)腸炎超過(guò)5天時(shí)間給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減小；如盡管用皮質(zhì)激素開(kāi)始惡化或無(wú)改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。當(dāng)作為單藥給予，對(duì)2或3級(jí)免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎不給OPDIVO。對(duì)危及生命4級(jí)結(jié)腸炎或?qū)?fù)發(fā)性結(jié)腸炎再開(kāi)始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)]。
當(dāng)與易普利姆瑪聯(lián)用給予時(shí)，對(duì)中度結(jié)腸炎(2級(jí)) 不給OPDIVO.對(duì)嚴(yán)重或危及生命(3或4級(jí))結(jié)腸炎或用再治療OPDIVO結(jié)腸炎復(fù)發(fā)永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)].
黑色素瘤
在試驗(yàn)1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受化療患者為18%(18/102)。接受OPDIVO患者發(fā)生2.2%(6/268)：5例患者有3級(jí)和1例患者有2級(jí)結(jié)腸炎。免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎從開(kāi)始OPDIVO至發(fā)作中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍：1-6個(gè)月)。在3例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷結(jié)腸炎，而在其余3例患者中，2或3級(jí)結(jié)腸炎導(dǎo)致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)在皮質(zhì)激素逐漸減小前共中位時(shí)間1.4個(gè)月(范圍：3天-2.4個(gè)月)。第6例患者對(duì)另外免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)繼續(xù)用開(kāi)始的低劑量皮質(zhì)激素。在5例患者中用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎改善至0級(jí)，包括1例有3級(jí)結(jié)腸炎患者在完全解決后再開(kāi)始(被定義為皮質(zhì)激素完成改善至0級(jí))無(wú)結(jié)腸炎另外事件。1例患者2級(jí)結(jié)腸炎正在進(jìn)行。
在試驗(yàn)4中，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者57%(54/94)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受易普利姆瑪患者46%(21/46)。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者33%(31/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎：1例患者有4級(jí)，16患者有3級(jí)，9例患者有2級(jí)，和5例患者有1級(jí)結(jié)腸炎。發(fā)病中位時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍：6.1天至5.3個(gè)月)。在17 例患者中免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎導(dǎo)致永久終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。13/31?；颊呓邮芨邉┝科べ|(zhì)激素共中位時(shí)間1.2個(gè)月(范圍：1天至6個(gè)月)和11例接受英利昔單抗[infliximab]。在30例患者中用免疫抑制藥物治療后解決免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎。4例有2級(jí)免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎患者經(jīng)歷完全解決后再開(kāi)始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。在試驗(yàn)4中，有3例患者死亡免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎沒(méi)有解決。
NSCLC
在試驗(yàn)3，接受OPDIVO患者17%(50/287)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎。2.4%(7/287)患者發(fā)生免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎：3例患者有3級(jí)，2例患者有2級(jí)，和2例者有1級(jí)。這7例患者發(fā)病中位時(shí)間為2.7個(gè)月(范圍：4周至19個(gè)月)。所有7例患者接受皮質(zhì)激素，這些6/7例接受高劑量皮質(zhì)激素共中位時(shí)間2.9周(范圍：1周至2.1個(gè)月)。一例患者有3級(jí)結(jié)腸炎永久終止OPDIVO。所有7例患者經(jīng)歷完全解決。5/7例患者完全性解決后再治療沒(méi)有腹瀉或結(jié)腸炎復(fù)發(fā)。5.3 免疫-介導(dǎo) 肝炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)肝炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無(wú)明確另外病因。治療前和期間定期對(duì)異常肝測(cè)試監(jiān)視患者。對(duì)2級(jí)或更大轉(zhuǎn)氨酶升高，有或無(wú)總膽紅素同時(shí)升高給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對(duì)中度(2級(jí))不給OPDIVO和對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))免疫介導(dǎo)肝炎永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。
黑色素瘤
在試驗(yàn)1中，在OPDIVO-治療組當(dāng)與化療-治療組比較，肝測(cè)試異常發(fā)生率增加有AST增加(28%相比12%)，堿性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和總膽紅素(9%相比0)。發(fā)生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3級(jí)和1例患者有2級(jí)肝炎。至發(fā)作時(shí)間為開(kāi)始OPDIVO后97，113，和86天。在1例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷肝炎。在2例患者中，不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。在皮質(zhì)激素開(kāi)始415天內(nèi)肝測(cè)試改善至1級(jí)。在2例患者中免疫介導(dǎo)肝炎解決和隨皮質(zhì)激素繼續(xù)沒(méi)有復(fù)發(fā)；第三例患者死于有持久肝炎疾病進(jìn)展。2例患者有3級(jí)肝炎再開(kāi)始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級(jí)免疫介導(dǎo)肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致永久終止OPDIVO。
在試驗(yàn)4中，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者15%(14/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)肝炎：3例患者有4級(jí)，9例患者有3級(jí)，和2例患者有2級(jí)肝炎。至發(fā)病中位時(shí)間為2.8個(gè)月(范圍：3周至5.7個(gè)月)。5例患者由于肝炎終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。13/例14患者接受高劑量皮質(zhì)激素和3例接受霉酚酸[mycophenolic acid]。9例患者發(fā)生完全解決(被定義為隨皮質(zhì)激素完成改進(jìn)至0級(jí))。4例再開(kāi)始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者中3例復(fù)發(fā)或肝炎惡化和1例用皮質(zhì)激素改進(jìn)。
NSCLC
在試驗(yàn)3中，1例(0.3%)患者7.8個(gè)月的OPDIVO暴露后發(fā)生免疫-介導(dǎo)肝炎，暫時(shí)不給OPDIVO和高劑量皮質(zhì)激素治療后事件解決。OPDIVO的恢復(fù)后免疫-介導(dǎo)肝炎復(fù)發(fā)，導(dǎo)致永久終止。5.4 免疫-介導(dǎo)內(nèi)分泌病垂體炎
用OPDIVO治療可能發(fā)生垂體炎。監(jiān)視患者垂體炎的體征和癥狀。對(duì)中度(2級(jí))或更大垂體炎給予皮質(zhì)激素在劑量1 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量。對(duì)中度(2級(jí))或嚴(yán)重(3級(jí))不給OPDIVO和對(duì)危及生命(4級(jí))垂體炎永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗(yàn)4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者13%(12/94)發(fā)生垂體炎：2例患者有3級(jí)和10例患者有2級(jí)垂體炎。至發(fā)病的中位時(shí)間2.9個(gè)月(范圍：1.4至5.5個(gè)月)。10例患者接受皮質(zhì)激素，包括有3級(jí)垂體炎患者。對(duì)8例沒(méi)有造成垂體炎惡化患者再開(kāi)始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。4例患者正在繼續(xù)用皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)功能不全
用OPDIVO治療可能發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。治療期間和后監(jiān)視患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的體征和癥狀。對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))腎上腺皮質(zhì)功能不全給予皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量。對(duì)中度(2級(jí))不給OPDIVO和對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))腎上腺皮質(zhì)功能不全永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗(yàn)4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用9%(8/94)患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全：3例患者有3級(jí)，4例患者有2級(jí)，和一例患者有1級(jí)腎上腺皮質(zhì)功能不全。至發(fā)病的中位時(shí)間3個(gè)月(范圍：1.2至5.6個(gè)月)。再一例患者中3級(jí)腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。其余事件治療終止各發(fā)生，除了2例其中OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用被再開(kāi)始和沒(méi)有導(dǎo)致復(fù)發(fā)。三例患者接受高劑量皮質(zhì)激素。六例患者經(jīng)歷腎上腺皮質(zhì)功能不全的解決，其中3例仍用皮質(zhì)激素。在試驗(yàn)1和3(n=555)，1%的OPDIVO-治療患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。
甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)
用OPDIVO治療可能發(fā)生甲狀腺疾病。治療前和期間定期監(jiān)視甲狀腺功能。對(duì)甲狀腺功能減退給予激素-替代治療。為甲狀腺功能亢進(jìn)的控制開(kāi)始醫(yī)藥處理。對(duì)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)沒(méi)有OPDIVO的推薦劑量調(diào)整。
黑色素瘤
在試驗(yàn)1，其中患者在基線和試驗(yàn)期間評(píng)價(jià)對(duì)甲狀腺功能，接受OPDIVO患者8%(21/268)發(fā)生1級(jí)或2甲狀腺功能減退和102例接受化療患者沒(méi)有。至發(fā)病的中位時(shí)間2.5個(gè)月(范圍：24天至11.7個(gè)月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受隨后OPDIVO給藥同時(shí)繼續(xù)接受左甲狀腺素。
在試驗(yàn)1，接受OPDIVO患者3%(8/268)發(fā)生1級(jí)或2甲狀腺功能亢進(jìn)和接受化療患者1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發(fā)病中位時(shí)間為1.6個(gè)月(范圍：0至3.3個(gè)月)。4/5例患者有1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)和2/3例患者有2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)曾紀(jì)錄甲狀腺功能亢進(jìn)解決; 所有3例患者對(duì)2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)接受醫(yī)療處理。
在試驗(yàn)4中，其中患者被評(píng)價(jià)基線和試驗(yàn)期間甲狀腺功能，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者19%(18/94)發(fā)生甲狀腺功能減退。所有嚴(yán)重程度是1級(jí)或2除了一例患者經(jīng)歷3級(jí)自身免疫甲狀腺炎。至發(fā)病的中位時(shí)間2.1個(gè)月(范圍：1天至4.7個(gè)月)。2例患者接受高劑量皮質(zhì)激素。16/18例患者接受左甲狀腺素替代治療。在一例患者甲狀腺功能減退完全解決允許終止左甲狀腺素。 13/16例患者接受隨后OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用同時(shí)繼續(xù)接受左甲狀腺素。
在試驗(yàn)4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者2.1%(2/94)發(fā)生1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)。對(duì)兩例至發(fā)病時(shí)間是3周。兩例患者甲狀腺功能亢進(jìn)都解決無(wú)需醫(yī)療處理和兩例隨后發(fā)生甲狀腺功能減退。
NSCLC
在試驗(yàn)3中，接受OPDIVO患者7%(20/287)發(fā)生1級(jí)或2級(jí)甲狀腺功能減退，包括甲狀腺炎和接受多西他賽患者為0%(0/268)，同時(shí)接受OPDIVO中17%患者發(fā)生升高的TSH和接受多西他賽患者為5%。甲狀腺功能減退/甲狀腺炎的至發(fā)病中位時(shí)間為2.9個(gè)月(范圍：1.4至11.8個(gè)月)。所有20利患者接受左甲狀腺素。2例患者接受皮質(zhì)激素; 其中一例接受高劑量皮質(zhì)激素。在一例患者甲狀腺功能減退完全解決。三例患者由于甲狀腺功能減退/甲狀腺炎暫時(shí)地不給OPDIVO；沒(méi)有患者由于甲狀腺功能減退/甲狀腺炎終止OPDIVO。
1.4%(4/287)患者發(fā)生1級(jí)或2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)。至發(fā)病的中位時(shí)間2個(gè)月(范圍：4.1周至2.8個(gè)月)。2/4例患者接受他巴唑[methimazole]和一例患者還接受用高劑量皮質(zhì)激素治療。所有4例患者經(jīng)歷完全解決。5.5 免疫-介導(dǎo)腎炎和腎功能不全用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)腎炎，被定義為腎功能不全或≥2級(jí)肌酐增加，需要皮質(zhì)激素，和無(wú)明確另外病因。治療前和期間定期監(jiān)視患者升高的血清肌酐。對(duì)中度(2級(jí))或嚴(yán)重(3級(jí))升高的血清肌酐不給OPDIVO，和給予皮質(zhì)激素劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量接著皮質(zhì)激素錐形減小。如惡化或未發(fā)生改善，增加皮質(zhì)激素劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量和永久終止OPDIVO。對(duì)危及生命(4級(jí))升高的血清肌酐永久終止OPDIVO和給予皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量接著皮質(zhì)激素錐形減小[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(yīng)(6.1)]。
黑色素瘤
在試驗(yàn)1中，在OPDIVO-治療組與化療-治療組比較升高的肌酐發(fā)生率增加(13%相比9%)。OPDIVO開(kāi)始后2或3級(jí)免疫-介導(dǎo)腎炎或腎功能不全發(fā)生0.7%(2/268)患者分別在3.5和6個(gè)月。在兩者患者OPDIVO被永久終止；兩者都接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松當(dāng)量)。在一例患者免疫-介導(dǎo)腎炎解決和繼續(xù)皮質(zhì)激素沒(méi)有復(fù)發(fā)。一例患者腎功能不全正在進(jìn)行。
在試驗(yàn)4中，2.1%(2/94)患者中發(fā)生2級(jí)或更高免疫-介導(dǎo)腎炎或腎功能不全。至發(fā)病時(shí)間分別為1.3周和6.7個(gè)月。用皮質(zhì)激素和不給OPDIVO這些患者之一免疫-介導(dǎo)腎功能不全解決，而第二例患者死于持續(xù)腎功能不全。
NSCLC
在試驗(yàn)3中，在0.3%(1/287)患者發(fā)生免疫-介導(dǎo)腎功能不全(2級(jí))。在這個(gè)患者至至發(fā)病時(shí)間為1.5個(gè)月?；颊哂谰媒K止OPDIVO，接受高劑量皮質(zhì)激素，和經(jīng)歷完全解決。5.6 免疫-介導(dǎo)皮炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)皮炎。監(jiān)視患者皮炎。對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))皮炎給予皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量。對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))皮炎不給OPDIVO和對(duì)危及生命(4級(jí))皮炎永久終止OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗(yàn)4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者37%(35/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)皮炎：6例患者有3級(jí)，10例患者有2級(jí)，和19例患者有1級(jí)皮炎。至發(fā)病的中位時(shí)間2.4周(范圍：1天至6.5個(gè)月)。6例患者有3級(jí)皮炎中，4例接受全身皮質(zhì)激素，4例OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用不給然后再開(kāi)始沒(méi)有導(dǎo)致高-級(jí)別皮炎復(fù)發(fā)，和所有已解決至0或1級(jí)與無(wú)進(jìn)一步需要全身皮質(zhì)激素。在29例有1級(jí)或2皮炎患者中，6例接受全身皮質(zhì)激素和2例不給OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。35患者沒(méi)有由于免疫-介導(dǎo)皮炎終止治療。在試驗(yàn)1(n=268)，皮炎的發(fā)生率為21%；3或4級(jí)皮炎的發(fā)生率為0.4%。在試驗(yàn)3中，接受OPDIVO患者6%(17/287)發(fā)生免疫-介導(dǎo)皮炎。在4例患者(1.4%)發(fā)生3級(jí)皮炎其中一例終止治療。5.7 免疫-介導(dǎo)腦炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)腦炎。有新-發(fā)病中度至嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)體征或癥狀患者中不給OPDIVO和評(píng)價(jià)除外感染或中度至嚴(yán)重神經(jīng)學(xué)惡化的其他原因。評(píng)價(jià)可能包括，但不限于，咨詢(xún)神經(jīng)學(xué)家，腦MRI，和腰穿，如除外其他病因?qū)W，對(duì)患者有免疫-介導(dǎo)腦炎給予皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當(dāng)量，接著皮質(zhì)激素錐形減小。對(duì)免疫-介導(dǎo)腦炎永久終止 OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。
跨越接受OPDIVO作為單藥或與易普利姆瑪聯(lián)用8490例患者臨床研究，低于1%患者被鑒定為有腦炎。在試驗(yàn)3，在一例患者(0.3%)接受OPDIVO后7.2個(gè)月的暴露發(fā)生致命的邊緣葉腦炎。OPDIVO被終止；被給予皮質(zhì)激素。
5.8 其他免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)可能發(fā)生其他臨床上顯著免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)。終止OPDIVO治療后可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)。對(duì)任何懷疑免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)，排除其他原因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，永久終止或不給OPDIVO，給予高劑量皮質(zhì)激素，和如適當(dāng)，開(kāi)始激素-替代治療。改進(jìn)至1級(jí)或更低，開(kāi)始皮質(zhì)激素錐形減小和繼續(xù)錐形減小歷時(shí)至少1個(gè)月。皮質(zhì)激素錐形減小完成后根據(jù)事件嚴(yán)重程度考慮再開(kāi)始OPDIVO[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗(yàn)1和3(n=555)低于2%的OPDIVO-治療患者發(fā)生以下臨床上顯著的免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：葡萄膜炎，胰腺炎，外展神經(jīng)麻痹，脫髓鞘，風(fēng)濕性多肌痛，和自身免疫性神經(jīng)病。在試驗(yàn)4中，用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療1%患者發(fā)生以下另外免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：Guillain-Barré綜合征和垂體機(jī)能減退。
跨越臨床試驗(yàn)OPDIVO作為單藥給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑒定以下另外臨床意義免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：面神經(jīng)麻痹，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，血管炎，糖尿病酮癥酸中毒，和肌無(wú)力綜合征。
跨越OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用臨床試驗(yàn)，被鑒定以下另外臨床意義免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：葡萄膜炎，結(jié)節(jié)病，十二指腸炎，胰腺炎，和胃炎。
5.9 輸注反應(yīng)在OPDIVO作為單藥臨床試驗(yàn)<1%患者曾報(bào)道嚴(yán)重輸注反應(yīng)。在試驗(yàn)3，接受OPDIVO患者1%(3/287)發(fā)生2級(jí)輸注反應(yīng)。在試驗(yàn)4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者3%(3/94)發(fā)生2級(jí)輸注反應(yīng)。有嚴(yán)重或危及生命輸注反應(yīng)患者終止OPDIVO。有輕度或中度輸注反應(yīng)患者中斷或減慢輸注速率。5.10 胚胎胎兒毒性根據(jù)其作用機(jī)制和來(lái)自動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，當(dāng)給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動(dòng)物生殖研究中，對(duì)食蟹猴從器官形成期開(kāi)始至分娩給予nivolumab導(dǎo)致流產(chǎn)增加和嬰兒早產(chǎn)死亡。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后至少5個(gè)月使用有效避孕[見(jiàn)特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反應(yīng)在說(shuō)明書(shū)其他節(jié)更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)。
● 免疫-介導(dǎo)肺炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]
● 免疫-介導(dǎo) 結(jié)腸炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)]
● 免疫-介導(dǎo) 肝炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]
● 免疫-介導(dǎo)內(nèi)分泌病[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]
● 免疫-介導(dǎo) 腎炎和腎功能不全[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]
● 免疫-介導(dǎo)皮炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]
● 免疫-介導(dǎo) 腦炎[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)]
● 其他免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.8)]
● 輸注反應(yīng)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.9)]
6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
在警告和注意事項(xiàng)節(jié)描述數(shù)據(jù)和在試驗(yàn)1中以下反映作為單藥對(duì)OPDIVO暴露，在試驗(yàn)1，3，在NSCLC中單臂試驗(yàn)中納入978例患者，對(duì)臨床顯著不良反應(yīng)?；蛞豁?xiàng)另外劑量發(fā)現(xiàn)研究(n=306)給予OPDIVO作為單藥在劑量0.1至10 mg/kg每2周[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1，5.8)]。此外，用OPDIVO，與易普利姆瑪聯(lián)用臨床上顯著不良反應(yīng)，是在在188例有黑色素瘤患者被納入在試驗(yàn)4(n=94)或一個(gè)另外劑量-發(fā)現(xiàn)研究(n=94)給予OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用在劑量OPDIVO范圍從0.3至3 mg/kg和易普利姆瑪?shù)膭┝糠秶鷱?至3 mg/kg中評(píng)價(jià)，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)通過(guò)免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)報(bào)告補(bǔ)充[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1，5.8)]。
下面描述數(shù)據(jù)在試驗(yàn)1反映作為一個(gè)單藥對(duì)OPDIVO暴露和to OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用在試驗(yàn)4，其中是在有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者進(jìn)行的隨機(jī)化，陽(yáng)性-對(duì)照試驗(yàn)，和在試驗(yàn)3，它是在有轉(zhuǎn)移非-鱗狀非-小細(xì)胞肺癌患者(NSCLC)一個(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)。
不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤
OPDIVO作為一個(gè)單藥OPDIVO作為單藥評(píng)價(jià)安全性在試驗(yàn)1，一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放試驗(yàn)在其中370例患者有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤接受OPDIVO 3 mg/kg每2周(n=268)或研究者選擇的化療(n=102)，或達(dá)卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡鉑[carboplatin] AUC 6每3周加紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2每3周的聯(lián)用[見(jiàn)臨床研究(14.1)]，在OPDIVO-治療患者中位暴露時(shí)間為5.3個(gè)月(范圍：1天至13.8+個(gè)月)用中位數(shù)8劑(范圍：1至31)和在化療-治療患者為2個(gè)月(范圍：1天至9.6+個(gè)月)。在這個(gè)正在進(jìn)行試驗(yàn)中，24%患者接受OPDIVO共長(zhǎng)于6個(gè)月和3%患者接受OPDIVO共長(zhǎng)于1 年。
在試驗(yàn)1中，患者曾被紀(jì)錄用易普利姆瑪治療疾病進(jìn)展和，if BRAF V600突變陽(yáng)性，一個(gè)BRAF 抑制劑。試驗(yàn)排除有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關(guān)4級(jí)不良反應(yīng)(除對(duì)內(nèi)分泌病)或未能解決的3級(jí)易普利姆瑪-相關(guān)不良反應(yīng)或開(kāi)始事件12周內(nèi)不能適當(dāng)控制，患者有一種情況需要慢性用皮質(zhì)激素慢性全身治療(>10 mg每天潑尼松當(dāng)量)或其他免疫抑制藥物，a positive test對(duì)乙型或丙型肝炎測(cè)試陽(yáng)性，和一個(gè)HIV病史患者。
在OPDIVO組和化療組研究人群特征是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態(tài)0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮膚黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，73%接受對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前治療，和18%有腦轉(zhuǎn)移。在OPDIVO組有更多患者在基線時(shí)升高的LDH (51%相比38%)。
在9%患者為不良反應(yīng)OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者為一種不良反應(yīng)有藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者42%發(fā)生3級(jí)和4不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者報(bào)道最頻繁在2%至低于5%的3級(jí)和4不良反應(yīng)是腹痛，低鈉血癥，谷草轉(zhuǎn)氨酶增加，和脂肪酶增加。
表2總結(jié)在試驗(yàn)1至少10%的OPDIVO-治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)。最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少20%患者報(bào)道)是皮炎。

Opdivo(nivolumab)使用說(shuō)明書(shū)2015年第三版

在試驗(yàn)1低于10%用OPDIVO治療患者中其他臨床上重要不良反應(yīng)是：
心臟?。菏倚孕穆刹积R
眼疾?。汉缒そ逘铙w炎
一般疾病和注射部位情況：輸注相關(guān)反應(yīng)
調(diào)查：淀粉酶增加，酯酶升高
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。貉?，周?chē)透杏X(jué)神經(jīng)病變
皮膚和皮下組織疾?。簞兠撔云ぱ?，多形性紅斑，白癜風(fēng)，銀屑病
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Opdivo(nivolumab)使用說(shuō)明書(shū)2015年第三版

OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用
在試驗(yàn)4，一項(xiàng)隨機(jī)化，雙盲試驗(yàn)其中140利以前未治療過(guò)患者有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤接受OPDIVO 1 mg/kg與易普利姆瑪聯(lián)用3 mg/kg每3周共4個(gè)療程，接著OPDIVO 3 mg/kg作為一個(gè)單藥每2周(n=94)或單藥易普利姆瑪3 mg/kg每3周共4個(gè)療程接著安慰劑每2周(n=46)評(píng)價(jià)OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用給藥的安全性[見(jiàn)臨床研究(14.1)]。對(duì)OPDIVO暴露的中位時(shí)間是 2.2個(gè)月(范圍：1天至10個(gè)月)。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者中29%被暴露于OPDIVO 共至少6個(gè)月。
試驗(yàn)4納入患者未曽接受全身抗癌治療對(duì)不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤和排除有眼黑色素瘤，自身免疫疾病，任何條件需要慢性全身治療用皮質(zhì)激素(多于10 mg每天潑尼松當(dāng)量)或其他免疫抑制藥物，對(duì)乙型或丙型肝炎陽(yáng)性測(cè)試，或一個(gè)HIV病史患者。
研究人群特征為：67%男性，中位年齡65歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態(tài)0(82%)或1(17%)，46%有M1c期疾??；25%在基線時(shí)有升高的LDH，3%有一個(gè)腦轉(zhuǎn)移史，和23%有BRAF V600突變-陽(yáng)性黑色素瘤。在OPDIVO加易普利姆瑪組有更多患者有皮膚黑色素瘤(84%相比62%)，而在易普利姆瑪組有肢端/黏膜黑色素瘤患者比例更大(8%相比21%)。
嚴(yán)重不良反應(yīng)(62%相比39%)，不良反應(yīng)導(dǎo)致永久終止(43%相比11%)或給藥延遲(47%相比22%)，和3或4級(jí)不良反應(yīng)(69%相比43%)接受OPDIVO加易普利姆瑪患者與接受單藥易普利姆瑪患者比較所有都發(fā)生更頻。在OPDIVO加易普利姆瑪組，27%(25/94)患者沒(méi)有完成全部四個(gè)療程的OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。在56例患者(59%)在OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用給藥期間第一次出現(xiàn)3或4級(jí)不良反應(yīng)而OPDIVO作為單藥，9例患者(10%)在給藥期間經(jīng)歷第一次出現(xiàn)3或4級(jí)不良反應(yīng)。
當(dāng)與單藥易普利姆瑪比較導(dǎo)致OPDIVO終止最常見(jiàn)不良反應(yīng)是結(jié)腸炎(16%相比2%)，腹瀉不用皮質(zhì)激素治療(4%相比4%)，ALT水平升高(4%相比0)，肺炎(3%相比0)，和AST增加(3%相比0)。OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用最頻繁嚴(yán)重不良事件，當(dāng)與單藥易普利姆瑪比較，是結(jié)腸炎(17%相比9%)，腹瀉(9%相比7%)，發(fā)熱(6%相比7%)，和肺炎(5%相比0)。在試驗(yàn)4接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少20%患者報(bào)道)是皮炎，瘙癢，頭痛，嘔吐，和結(jié)腸炎。表4 總結(jié)用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療患者發(fā)生至少10%選定的不良反應(yīng)的發(fā)生率。

Opdivo(nivolumab)使用說(shuō)明書(shū)2015年第三版

用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療患者低于10%其他臨床上重要不良反應(yīng)是：
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。褐?chē)窠?jīng)病
胃腸道疾?。嚎谘?，結(jié)腸穿孔
?

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轉(zhuǎn)移非-鱗狀非-小細(xì)胞肺癌
在試驗(yàn)3中，一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放，多中心試驗(yàn)在有轉(zhuǎn)移非-鱗狀NSCLC和用或一項(xiàng)以前基于雙鉑化療方案后進(jìn)展患者評(píng)價(jià)OPDIVO的安全性[見(jiàn)臨床研究(14.2)]。患者歷時(shí)60分鐘接受3 mg/kg的OPDIVO(n=287)靜脈給予每2周或多西他賽(n=268)靜脈給予在75 mg/m2每3周，在OPDIVO-治療患者治療的中位時(shí)間為2.6個(gè)月(范圍：0至24.0+個(gè)月)和在多西他賽-治療患者為2.3個(gè)月(范圍：0至15.9個(gè)月)。在該試驗(yàn)，30%患者接受OPDIVO共較長(zhǎng)于6個(gè)月和20%患者接受OPDIVO共較長(zhǎng)于1年。
試驗(yàn)3排除有活動(dòng)性自身免疫疾病，醫(yī)療條件需要全身免疫抑制，或有癥狀性間質(zhì)性肺病患者。
所有隨機(jī)化患者中位年齡為62歲(范圍：21至85)；OPDIVO組37%患者為≥65歲和在多西他賽組47%患者為≥65歲，55%為男性，和92%為白種人。12%患者有腦轉(zhuǎn)移和ECOG體能狀態(tài)為0(31%)或1(69%)。
在13%患者OPDIVO被終止，和29%患者為一種不良反應(yīng)被延遲。接受OPDIVO患者47%發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者至少2%報(bào)道的最頻繁嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎，肺栓塞，呼吸困難，胸腔積液，和呼吸衰竭。在OPDIVO臂，7例由于感染死亡包括一例卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎，4例是由于肺栓塞，和一例由于邊緣性腦炎死亡。
最常見(jiàn)不良反應(yīng)(至少20%患者被報(bào)道)是疲乏，肌肉骨骼痛，咳嗽，食欲減退，和便秘。表6 總結(jié)至少10%的OPDIVO-治療患者較頻發(fā)生選定的不良反應(yīng)。??

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用OPDIVO治療患者中觀察到其他臨床上重要不良反應(yīng)和其發(fā)生在多西他賽-治療患者發(fā)生相似的發(fā)生率和沒(méi)有列在第6節(jié)其他處包括：疲乏/虛弱(49% 1-4級(jí)，6% 3-4級(jí))，肌肉骨骼痛(36%)，胸腔積液(5.6%)，肺栓塞(4.2%)，蕁麻疹(1.4%)，和風(fēng)濕性多肌痛(0.3%)。?

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6.2 免疫原性如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。
在532例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評(píng)價(jià)對(duì)存在抗nivolumab抗體，67例患者(12.6%)用一種電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析對(duì)治療-出現(xiàn)抗-nivolumab抗體測(cè)試陽(yáng)性。在5例患者(0.9%)檢測(cè)到中和抗體。沒(méi)有用抗-nivolumab結(jié)合抗體發(fā)展改變的藥代動(dòng)力學(xué)圖形或毒性圖形證據(jù)。
用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療105患者和評(píng)價(jià)對(duì)抗-nivolumab抗體的存在，23例患者(21.9%)用一種ECL分析對(duì)治療-出現(xiàn)抗-nivolumab抗體被測(cè)試陽(yáng)性。在一例患者(1%)被檢測(cè)到對(duì)nivolumab的中和抗體。隨抗-nivolumab抗體的發(fā)展沒(méi)有改變的毒性圖形的證據(jù)。
抗體形成的檢測(cè)是高度依賴(lài)于分析的靈敏度和特異性。此外，在某個(gè)分析中觀察到抗體陽(yáng)性發(fā)生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學(xué)，樣品處置，采樣時(shí)間，同時(shí)藥物，和所患疾病。因?yàn)檫@些理由，比較對(duì)OPDIVO抗體發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。
7 藥物相互作用未曾用OPDIVO進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
根據(jù)其作用機(jī)制[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)]和來(lái)自動(dòng)物研究，當(dāng)給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)]。在動(dòng)物生殖研究中，在器官形成期開(kāi)始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導(dǎo)致流產(chǎn)增加和早產(chǎn)嬰兒死亡[見(jiàn)數(shù)據(jù)]。已知人IgG4跨越胎盤(pán)屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潛力可從母親傳遞到發(fā)育中的胎兒。在妊娠第二和第三個(gè)三個(gè)月期間OPDIVO的效應(yīng)可能更大。藥物相關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有可供利用的人數(shù)據(jù)。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
不知道對(duì)適應(yīng)證人群主要出生缺陷和流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)；但是，在美國(guó)一般人群臨床上認(rèn)可的妊娠主要出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4%和流產(chǎn)為15-20%。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)
PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過(guò)維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類(lèi)妊娠模型中PD-L1信號(hào)的阻斷曾顯示破壞對(duì)胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開(kāi)始至分娩接受每周2次，在nivolumab暴露水平較高于在臨床劑量3 mg/kg的nivolumab(根據(jù)AUC)觀察到9和42倍間猴中評(píng)價(jià)nivolumab對(duì)圍產(chǎn)期(產(chǎn)前和產(chǎn)后)發(fā)育的影響。Nivolumab給予導(dǎo)致一個(gè)非-劑量-相關(guān)增加自發(fā)性流產(chǎn)和增加新生猴死亡。根據(jù)其作用機(jī)制，胎兒暴露于nivolumab可能增加發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病風(fēng)險(xiǎn)或改變正常免疫反應(yīng)和在PD-1敲除小鼠曾報(bào)道免疫介導(dǎo)疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較)，在6個(gè)月產(chǎn)后期自始至終沒(méi)有明顯畸形和對(duì)神經(jīng)行為，免疫學(xué)或臨床病理學(xué)參數(shù)影響。
8.2 哺乳風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物，包括抗體被排泄在人乳汁和因?yàn)椴溉閶雰簛?lái)自O(shè)PDIVO嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能，忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。
8.3 生殖潛能女性和男性避孕
根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)OPDIVO可能致胎兒危害[見(jiàn)特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性，用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕。
8.4 兒童使用尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用在試驗(yàn)1中272例患者隨機(jī)化至OPDIVO，35%患者是65歲或以上和15%是75歲或以上。在試驗(yàn)3中，292例患者隨機(jī)化至OPDIVO，37%患者是65歲或以上和7%是75歲或以上。在這些試驗(yàn)中，老年患者和較年輕患者間未報(bào)道安全性或療效總體差別。在試驗(yàn)4，OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用，沒(méi)有包括充分?jǐn)?shù)量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕患者。
8.6 腎受損根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，在有腎受損患者無(wú)劑量調(diào)整建議[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。
8.7 肝受損根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)有輕度肝受損患者無(wú)劑量調(diào)整建議。尚未在有中度或嚴(yán)重肝受損患者中研究OPDIVO[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。
10 藥物過(guò)量沒(méi)有用OPDIVO藥物過(guò)量的資料。
11 一般描述Nivolumab是一個(gè)人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體，PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計(jì)算的分子質(zhì)量146 kDa。
OPDIVO是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，無(wú)熱原，清晰至乳白色，無(wú)色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液為靜脈輸注以一次用小瓶中供應(yīng)，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，噴替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化鈉(2.92 mg)，檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg)，和注射用水，USP。可能含鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)整pH至6。
12 臨床藥理學(xué)
12.1 作用機(jī)制PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的PD-1受體的結(jié)合，抑制T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。在有些腫瘤發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過(guò)這個(gè)通路信號(hào)可能對(duì)腫瘤活性T-細(xì)胞免疫監(jiān)視的抑制作用有貢獻(xiàn)。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結(jié)合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放PD-1通路-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減低。
Nivolumab(抗-PD-1)和易普利姆瑪(抗-CTLA-4)聯(lián)合介導(dǎo)抑制作用導(dǎo)致增強(qiáng)的T-細(xì)胞功能大于任一單獨(dú)抗體，和導(dǎo)致在轉(zhuǎn)移黑色素瘤中改進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)，在鼠類(lèi)協(xié)同腫瘤模型中，PD-1和CTLA-4的雙重阻斷導(dǎo)致抗腫瘤活性增加。
12.3 藥代動(dòng)力學(xué)利用一種群體PK方法對(duì)單藥OPDIVO和OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用二者評(píng)價(jià)Nivolumab 藥代動(dòng)力學(xué)(PK)。
OPDIVO作為單藥：在患者中跨越劑量范圍0.1至20 mg/kg作為一個(gè)單劑量或作為多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)。幾何均數(shù)(變異系數(shù)%[CV%])清除率(CL)為9.5 mL/h(49.7%)，在穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積幾何均數(shù)(Vss)是8.0 L(30.4%)，而幾何均數(shù)消除半衰期(t1/2)幾何均數(shù)為26.7天(101%)。當(dāng)在3 mg/kg每2周給予時(shí)，在12周時(shí)達(dá)到nivolumab的穩(wěn)態(tài)濃度，而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量范圍0.1至10 mg/kg給予每2周The暴露對(duì)nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。
OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：nivolumab的幾何均數(shù)(%CV) CL，Vss，和末端半衰期分別為 10.0 mL/h(50.3%)，7.92 L(30.1%)，和24.8 days(94.3%)。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，nivolumab的CL增加24%，而對(duì)易普利姆瑪清除率沒(méi)有影響。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，在存在抗-nivolumab抗體時(shí)nivolumab的清除率增加42%?？?易普利姆瑪抗體對(duì)易普利姆瑪清除率沒(méi)有影響。
特殊人群：根據(jù)一項(xiàng)群體PK分析，nivolumab的清除率隨體重增加支持基于體重劑量。群體PK分析提示以下因子對(duì)nivolumab清除率沒(méi)有臨床上重要影響：年齡(29至87歲)，性別，種族，基線LDH，PD-L1表達(dá)，腫瘤類(lèi)型，腫瘤大小，腎受損，和輕度肝受損。
腎受損：通過(guò)在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或嚴(yán)重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項(xiàng)群體PK分析評(píng)價(jià)腎受損對(duì)nivolumab的影響。發(fā)現(xiàn)有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無(wú)臨床上重要差別[見(jiàn)特殊人群中使用(8.6)]。
肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN或TB低于ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項(xiàng)群體PK分析評(píng)價(jià)肝受損對(duì)nivolumab清除率的影響。發(fā)現(xiàn)在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無(wú)臨床上重要差別。未曾在有中度(TB大于 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴(yán)重肝受損(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見(jiàn)特殊人群中使用(8.7)]。
13 非臨床毒理學(xué)
13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損未進(jìn)行研究評(píng)估nivolumab對(duì)致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進(jìn)行生育力研究。在猴中1-個(gè)月和3-個(gè)月重復(fù)給藥毒理學(xué)研究，在雄性和雌性生殖器官無(wú)令人注目影響；但是，在這些研究大多數(shù)動(dòng)物沒(méi)有性成熟。
13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)在動(dòng)物模型中，PD-1信號(hào)的抑制作用增加有些感染嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對(duì)照比較表現(xiàn)出明顯減低活存，它與在這些動(dòng)物中細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)相關(guān)。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染后活存減低.
14 臨床研究
14.1 不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤OPDIVO作為一個(gè)單藥試驗(yàn)1是一項(xiàng)多中心，開(kāi)放試驗(yàn)隨機(jī)化(2:1)有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥達(dá)卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用。患者被要求有用或易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽(yáng)性，一個(gè)BRAF抑制劑治療后疾病進(jìn)展。試驗(yàn)排除患者有自身免疫疾病，醫(yī)療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移，或易普利姆瑪-相關(guān)4級(jí)不良反應(yīng)病史(除了對(duì)內(nèi)分泌疾病)或易普利姆瑪相關(guān)3級(jí)不良反應(yīng)沒(méi)有解決或開(kāi)始事件12周內(nèi)被不是當(dāng)?shù)乜刂?。?duì)第一年隨機(jī)化9周，然后每6周，其后每12周進(jìn)行腫瘤評(píng)估。
在試驗(yàn)1中，在一項(xiàng)單臂，無(wú)對(duì)比藥，計(jì)劃單中期分析第一個(gè)120例患者接受OPDIVO評(píng)價(jià)療效和患者的最小隨訪時(shí)間為6個(gè)月。在這個(gè)人群中主要療效結(jié)局測(cè)量由盲態(tài)獨(dú)立中央評(píng)審利用實(shí)體腫瘤中反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)和反應(yīng)時(shí)間驗(yàn)證客觀反應(yīng)率(ORR)。
在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡為58歲(范圍：25-88)，65%患者是男性，98%是白種人，而ECOG PS為0(58%)或1(42%)。疾病特征為M1c疾病(76%)，BRAF V600突變陽(yáng)性(22%)，升高的LDH(56%)，腦轉(zhuǎn)移病史(18%)，和對(duì)轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。
ORR為32%(95%可信區(qū)間：23，41)，OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應(yīng)的38例患者中，33例患者(87%)已正在反應(yīng)有時(shí)間范圍從2.6+至10+個(gè)月，其中包括13例患者站在反應(yīng)6個(gè)月或更長(zhǎng)。
在有和無(wú)BRAF V600突變陽(yáng)性-黑色素瘤患者都有客觀反應(yīng)。
OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用
試驗(yàn)4是一項(xiàng)多中心，雙盲試驗(yàn)隨機(jī)化(2:1)患者有以前未治療，不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤治接受或OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用或單藥易普利姆瑪。關(guān)鍵合格性標(biāo)準(zhǔn)是無(wú)對(duì)轉(zhuǎn)移疾病以前全身治療；在首次劑量以前輔助治療完成至少6周是被允許?；颊哂醒酆谏亓?，活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移，自身免疫疾病，或醫(yī)療條件需要全身免疫抑制是不合格的。在聯(lián)用臂中患者接受OPDIVO 1 mg/kg和易普利姆瑪 3 mg/kg靜脈每3周共4劑，然后OPDIVO 3 mg/kg每2周直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。在易普利姆瑪臂中患者接受易普利姆瑪3 mg/kg和OPDIVO-匹配安慰劑靜脈每3周共4劑接著安慰劑。在疾病進(jìn)展時(shí)，在易普利姆瑪臂患者被提供OPDIVO 3 mg/kg每2周。隨機(jī)化被根據(jù)一個(gè)被FDA-批準(zhǔn)的測(cè)試BRAF V600突變狀態(tài)分層。在隨機(jī)化后12周進(jìn)行腫瘤評(píng)估然后對(duì)第一年每6周，和其后每12周。
在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者主要療效結(jié)局測(cè)量是確證的ORR，由研究中按RECIST v1.1確定。另外的療效結(jié)局測(cè)量是研究中評(píng)估在BRAF V600野生型黑色素瘤患者中反應(yīng)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)。
在109例被隨機(jī)化有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中，中位年齡是66歲(范圍：27至87歲)；65%患者是男性；97%為白種人；ECOG性能評(píng)分為0(84%)或1(15%)。46%患者有M1c疾病，20%在基線時(shí)有升高的LDH，和100%無(wú)BRAF V600突變的證據(jù)。在基線特征中臂間臨床上重要差別是腦轉(zhuǎn)移病史(在聯(lián)用臂中6%和在易普利姆瑪臂無(wú))，肢端/黏膜黑色素瘤(分別10%和24%)，和皮膚黑色素瘤(分別82%和57%)。隨機(jī)化至OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者中，59%接受4劑OPDIVO和易普利姆瑪跨越中位數(shù)9.1周(范圍：9.0周至26.3周)。
研究顯示對(duì)患者隨機(jī)化至OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用與隨機(jī)化至單藥易普利姆瑪患者比較統(tǒng)計(jì)顯著增加確證的ORR(見(jiàn)表8)。

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43例者隨機(jī)化至OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用中9患者(21%)有反應(yīng)持續(xù)時(shí)間范圍從3至7個(gè)月曾反應(yīng)后進(jìn)展，死亡，或接受隨后治療。其余34患者(79%)在最終分析時(shí)間有正在進(jìn)行的反應(yīng)；在14例患者正在反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間是至少 6個(gè)月但低于9個(gè)月和在20例患者正在反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間是至少9個(gè)月。14.2 轉(zhuǎn)移非-小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移鱗狀NSCLC的二線治療
試驗(yàn)2是一項(xiàng)隨機(jī)化(1:1)，開(kāi)放研究納入272例患者有轉(zhuǎn)移鱗狀NSCLC患者曽經(jīng)歷一項(xiàng)以前基于雙鉑化療方案期間或后疾病進(jìn)展?；颊呓邮躉PDIVO(n=135)靜脈給予在3 mg/kg每2周或多西他賽(n=137)靜脈給予在75 mg/m2每3周。這項(xiàng)研究包括患者不管他們的PD-L1狀態(tài)。該試驗(yàn)排除有自身免疫疾病，癥狀性間質(zhì)性肺疾病，或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者。患者有治療過(guò)腦轉(zhuǎn)移為合格如納入前神經(jīng)學(xué)返回至基線至少2周，和或不用皮質(zhì)激素，或用一個(gè)穩(wěn)定或減低劑量<10 mg每天潑尼松當(dāng)量。首次腫瘤評(píng)估是在隨機(jī)化后9周進(jìn)行和其后繼續(xù)每6周。主要療效結(jié)局測(cè)量是總體生存(OS)。
在試驗(yàn)2中，中位年齡為63歲(范圍：39至85)有44%≥65歲和11%≥75歲?；颊叨鄶?shù)是白種人(93%)和男性(76%)?；€ECOG體能狀態(tài)是0(24%)或1(76%)。
該試驗(yàn)對(duì)患者隨機(jī)化至OPDIVO當(dāng)與多西他賽比較時(shí)顯示一個(gè)OS統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改進(jìn)在預(yù)先指定的中期分析當(dāng)觀察到199事件時(shí)(為最終分析計(jì)劃事件數(shù)的86%)(表9和圖1)。?
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圖1：總體生存 - 試驗(yàn)2
轉(zhuǎn)移非-鱗狀NSCLC的二線治療
試驗(yàn)3是一項(xiàng)582例有轉(zhuǎn)移非-鱗狀NSCLC曽經(jīng)歷一個(gè)以前基于雙鉑化療方案期間或后疾病進(jìn)展患者隨機(jī)化(1:1)，開(kāi)放研究。允許有已知的敏化EGFR突變或ALK易位患者適當(dāng)以前靶向治療?；颊呓邮躉PDIVO(n=292)靜脈給予在3 mg/kg每2周或多西他賽(n=290)靜脈給予在75 mg/m2每3周。隨機(jī)化是按以前維持治療(是相比否)和以前治療數(shù)(1相比2)分層。試驗(yàn)排除有自身免疫疾病，醫(yī)療條件需要全身免疫抑制，癥狀性間質(zhì)性肺疾病，或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移的患者，患者有治療過(guò)腦轉(zhuǎn)移是合格的如果神經(jīng)學(xué)穩(wěn)定。在隨機(jī)化后9周進(jìn)行第一次評(píng)估和其后每6周繼續(xù)。主要療效結(jié)局測(cè)量是總體生存(OS)。另外療效結(jié)局測(cè)量是研究者評(píng)估客觀反應(yīng)率(ORR)和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)。此外，進(jìn)行被PD-L1表達(dá)定義的亞組預(yù)先指定分析。
在試驗(yàn)3，中位年齡為62歲(范圍：21至85)有42%患者≥65歲和7%患者≥75歲?；颊叩亩鄶?shù)是白種人(92%)和男性(55%)；被納入患者的多數(shù)在歐洲(46%)接著美國(guó)/加拿大(37%)和世界其他地方(17%)?；€ECOG體能狀態(tài)是0(31%)或1(69%)，79%是以前/當(dāng)前吸煙者，3.6%有NSCLC有ALK重排，14%有NSCLC有EGFR突變，和12%有以前治療過(guò)的腦轉(zhuǎn)移。以前治療包括雙鉑方案(100%)和40%接受維持治療作為胰腺方案的一部分。組織學(xué)亞型包括腺癌(93%)，大細(xì)胞(2.4%)，和支氣管肺泡(0.9%)。
試驗(yàn)3顯示在預(yù)先指定的準(zhǔn)確分析當(dāng)觀察到413事件(對(duì)最終分析被計(jì)劃事件數(shù)的93%)對(duì)隨機(jī)化至OPDIVO患者當(dāng)與多西他賽比較總體生存OS一個(gè)統(tǒng)計(jì)上顯著改進(jìn)(表10和圖2)。

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圖2：總體生存 - 試驗(yàn)3
試驗(yàn)完成后檔案腫瘤標(biāo)本被評(píng)價(jià)PD-L1表達(dá)?？缭窖芯咳巳海?2%(127/582)患者有非-可量化結(jié)果。其余的455例患者，在回顧性測(cè)定亞組中利用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx分析根據(jù)PD-L1測(cè)試患者的比例為：46%(209/455) PD-L1陰性，被定義為<1%腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1和54%(246/455)有PD-L1表達(dá)，被定義為≥1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1。在246例患者有腫瘤表達(dá)PD-L1之中，26%(65/246)有≥1%，但 <5% 腫瘤細(xì)胞有陽(yáng)性染色，7%(16/246) 有≥5% <10% 腫瘤細(xì)胞有陽(yáng)性染色，而67%(165/246)有大于或等于10%腫瘤細(xì)胞有陽(yáng)性染色。圖3總結(jié)了按腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1百分率確定的亞組中生存預(yù)先指定分析的結(jié)果。圖4總結(jié)按腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1的百分率確定的亞組中無(wú)進(jìn)展生存的預(yù)先指定分析的結(jié)果。

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圖3：森林圖：根據(jù)PD-L1表達(dá)的總體生存OS - 試驗(yàn)3
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圖4：森林圖：試驗(yàn)3根據(jù)PD-L1表達(dá)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間PFS。
16 如何供應(yīng)/貯存和處置OPDIVO?(nivolumab)可得到如下：

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冰箱2°C至°C(36°F至46°F)貯存OPDIVO。避光保護(hù)貯藏在原包裝直至使用。不要凍結(jié)或搖晃。
17 患者咨詢(xún)資料忠告患者閱讀FDA-批準(zhǔn)的患者說(shuō)明書(shū)(用藥指南)‘
告知患者可能需要皮質(zhì)激素治療和OPDIVO中斷或終止的免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括：
●肺炎：忠告患者對(duì)任何新咳嗽，胸痛，或氣短或惡化立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。
● 結(jié)腸炎：忠告患者對(duì)腹瀉或嚴(yán)重腹痛立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.2)].
● 肝炎：忠告患者對(duì)黃疸，嚴(yán)重惡心或嘔吐，右腹痛，昏睡，或易瘀傷或出血立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。
●內(nèi)分泌?。褐腋婊颊邔?duì)垂體炎，腎上腺皮質(zhì)功能不全，甲狀腺功能減退，和甲狀腺功能亢進(jìn)的體征或癥狀立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)]。
● 腎炎和腎功能不全：忠告患者立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者隨腎炎體征或癥狀包括尿輸出量減低，尿血，踝腫脹，食欲減退，和腎功能不全任何其他癥狀[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)]。
●皮炎：忠告患者對(duì)皮炎立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者 [見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)]。
● 腦炎：忠告患者對(duì)腦炎神經(jīng)學(xué)體征或癥狀立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)]。
● 輸注反應(yīng)：忠告患者輸注反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.9)]。
● 生殖潛能女性：忠告生殖潛能女性對(duì)胎兒危害和一個(gè)已知或懷疑妊娠告知其衛(wèi)生保健提供者[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.10)，特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO的末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕[見(jiàn)特殊人群中使用(8.3)]。
● 哺乳：忠告婦女當(dāng)用OPDIVO時(shí)不要哺乳喂養(yǎng)[見(jiàn)特殊人群中使用(8.2)]。

Opdivo說(shuō)明書(shū)中文用法 nivolumab說(shuō)明書(shū)價(jià)格